《三国演义》第七十七回中，孙权因为吕蒙袭取了荆州而设宴为他庆功时，不想关羽突然显圣，附身在吕蒙身上，揪住孙权直呼他是碧眼小儿、紫髯鼠辈，并说要追吕贼之魂。结果说完，吕蒙真的倒在地上，七窍流血而死。
吕蒙被关羽索命而死，自然只是《三国演义》里艺术加工的结果。不过历史上，吕蒙确实是在夺取荆州，杀害关羽不久以后，就突然病重不治而死。时间间隔如此之近，古人又多迷信，附会出关羽索命的说法并不奇怪。就算是现代人重新看这段历史，也有不少人认为吕蒙并非病死，而是另有隐情，并提出诸多设想。
不过按照《三国志》的记述，吕蒙可能还真的就是因病而死的。
《三国志·吴书九·周瑜鲁肃吕蒙传》中曾经提到，在鲁肃死后，吕蒙接替他守卫陆口，防区和关羽接壤。吕蒙知道关羽骁勇，又占据江东上游，因此偷偷向孙权上书，说刘备君臣反复无常，不能信赖，现在只是因为孙权圣明，而自己在内的吴军将领还活着，关羽有所顾忌，才不敢侵吞江东。万一日后自己死了，关羽再来进犯，江东就难以应对了。
且羽君臣，矜其诈力，所在反覆，不可以腹心待也。今羽所以未便东向者，以至尊圣明，蒙等尚存也。今不於强壮时图之，一旦僵仆，欲复陈力，其可得邪？
吕蒙说这话具体是在什么时候，现在已经不可考证。但是鲁肃死于建安二十二年（公元217年），吕蒙上书应该就在刚刚上任不久。而吕蒙夺取荆州是在建安二十四年（公元219年），同年病死，当时是四十二岁。这么算下来，上书的时候不过四十岁。
相比之下，中平元年（公元184年）黄巾起义爆发时，关羽就已经跟着刘备东征西讨，年纪比吕蒙大得多。正常情况下，吕蒙根本不需要考虑自己死在关羽前面的可能，更不可能在给孙权的书信中说这么丧气的话。因此很可能他因为征战中受伤，身体一直不佳，才有此顾虑。
当然，有些人会认为吕蒙这么说只是为了夸大关羽的威胁，以便劝说孙权接受自己的主张。但是在关羽北伐襄樊，吕蒙打算出兵偷袭荆州前夕，又给孙权上书说关羽为了防止自己袭取荆州，因此留守后方的人马不少。自己时常生病，可以以治病为由，带着部分人马返回建业。关羽知道以后，肯定会从后方抽调部队增援前线。此时吴军再行出兵，南郡就唾手可得了。孙权依计而行，关羽果然中计，从南郡抽调了部分部队前往襄樊前线，导致后方空虚。
羽讨樊而多留备兵，必恐蒙图其后故也。蒙常有病，乞分士众还建业，以治疾为名。羽闻之，必撤备兵，尽赴襄阳。大军浮江，昼夜驰上，袭其空虚，则南郡可下，而羽可禽也。
从这段记述来看，吕蒙确实时常生病，这身体状况不是很好。而关羽应该也知道这事，否则他也不会轻易相信，将留守部队调走，最终给了吕蒙可乘之机。
另外在建安二十四年，也就是吕蒙去世的同一年里，江东还有孙皎、蒋钦等人先后病死，所以也不排除当时吴军之中有瘟疫发生的可能，在当时这也是比较常见的事情。考虑到吕蒙得病以后，孙权将他接到内殿治疗时，想去看望他，又不敢进去，只能让人凿通墙壁，从洞中观察，这也像是吕蒙得了瘟疫，才让孙权如此小心。
（孙权）欲数见其颜色，又恐劳动，常穿壁瞻之。
所以综合来看，吕蒙原本身体就不是很好，经常生病。在出兵攻打荆州时，吴军之中可能又发生了瘟疫，吕蒙病上加病，又因为战事繁忙，劳累之下一病不起，最终才一命呜呼，和关羽之死时间间隔这么近，只是凑巧而已。一定要说有什么关系的话，那就是吕蒙要是不袭取荆州，好好修养的话，大约还能多活一段时间而已。